Бета блокаторы при сахарном диабете

Можно ли назначать бета-блокаторы при сахарном диабете?

ММА им. И.М.Сеченова

Б олее 135 млн людей во всем мире страдают сахарным диабетом (CД). Эта цифра быстро и постоянно растет и, по данным ВОЗ, к 2025 г. увеличится в 2 раза. Большинство больных (90%) – это пациенты с СД типа 2, характеризующимся инсулинорезистентностью и нарушением секреции инсулина. Увеличение заболеваемости СД, наблюдающееся в настоящее время, вызвано в основном увеличением диабета типа 2, что связано со старением населения, высокой распространенностью ожирения и малоподвижным образом жизни.
С увеличением заболеваемости СД растет и сердечно-сосудистая заболеваемость, для которой СД является одним из главных независимых факторов риска. Продолжительность жизни больных с СД составляет лишь 2/3 по сравнению с остальной популяцией. Большинство пациентов с СД умирают от сердечно-сосудистых заболеваний, которые являются наиболее распространенными осложнениями СД типа 2. Так, эти больные в 4 раза чаще страдают ишемической болезнью сердца (ИБС), чем пациенты без диабета того же возраста, и в 2–3 раза больше подвержены инсультам.
Артериальная гипертония (АГ) при СД встречается в 2 раза чаще, чем в остальной популяции. Было доказано, что, как для мужчин, так и для женщин, риск развития АГ тесно связан с исходным уровнем гликемии. Вероятность развития АГ в течение последующих 3–8 лет повышена на 25–40% у пациентов с уровнем гликемии 10–13 ммоль/л на 90-й минуте теста на толерантность к глюкозе в сравнении с теми, у кого этот показатель составлял 5,8 ммоль/л. АГ при СД увеличивает риск не только макрососудистых (ИБС, сердечная недостаточность, инсульт), но и микрососудистых (диабетическая ретинопатия, нефропатия) осложнений. Через 9 лет после постановки диагноза у каждого 5-го пациента с СД типа 2 развиваются макрососудистые осложнения, и у каждого 10-го – микрососудистые, более половины больных с СД умирают от сердечно-сосудистых заболеваний. АГ значительно увеличивает и без того повышенный риск заболеваемости и смертности у больных с СД типа 2. Так, у пациентов с АГ и СД типа 2 общая смертность в 4–7 раз выше, чем у пациентов с нормальным артериальным давлением (АД) и без СД.
Представляет интерес тот факт, что уровень АД более строго коррелирует с частотой макрососудистых осложнений, чем повышенный уровень глюкозы крови. Так, в исследовании UKPDS (UK Prospective Diabetes Study) количество макрососудистых осложнений возрастало на 15% при повышении АД на 10 мм рт. ст., по сравнению с повышением на 11% при увеличении уровня гликозилированного гемоглобина на 1%.
Общеизвестно, что полезные эффекты гипотензивной терапии у пациентов без СД распространяются и на популяцию больных с СД. Но до опубликования результатов многоцентрового исследования UKPDS, это было подтверждено не на проспективном рандомизированном исследовании, а лишь на ретроспективном анализе подгрупп больных с СД в крупных рандомизированных исследованиях. Так, в плацебо-контролируемом исследовании Systolic Hypertention in the Elderly Program (SHEP) приняли участие 4736 пожилых больных с изолированной систолической АГ, в том числе 583 пациента с СД типа 2 (средний возраст 70 лет). В этом исследовании при АГ назначали небольшие дозы диуретика хлорталидона (12,5–25 мг/сут), с присоединением в случае необходимости бета-блокатора атенолола (25–50 мг/сут) или препарата центрального действия резерпина (0,05–0,1 мг/сут). Эти группы препаратов эффективно снижали АД как у пациентов с СД, так и у больных без СД, с минимальными побочными эффектами. Так, 5-летний риск развития сердечно-сосудистых осложнений уменьшался на 34% в группе активной гипотензивной терапии по сравнению с плацебо как для пациентов с СД (95% доверительный интервал – ДИ 6–54%), так и без диабета (95% ДИ 21–45%). Если учесть тот факт, что при СД повышен исходный уровень риска сердечно-сосудистых осложнений, то абсолютное снижение риска при активной терапии у больных СД в 2 раза выше, чем у остальных пациентов.
В широкоизвестном многоцентровом исследовании Hypertention Optimal Treatment (HOT) среди 19000 больных АГ был 1501 с СД. Пациентам назначали блокатор кальциевых каналов фелодипин в качестве базовой терапии, с добавлением при необходимости бета-блокаторов, диуретиков или ингибиторов АПФ. Половина пациентов в каждой группе получала аспирин, половина – плацебо. На основании достижения целевого (после лечения) уровня диастолического АД пациенты были рандомизированы на три группы: АД /media/consilium/02_03/136.shtml :: Sunday, 26-May-2002 16:29:21 MSD

Бета-адренергические блокаторы

Хотя для бета-блокаторов в популяционных, рандомизированных и контролируемых исследованиях установлено, что они существенно снижают сердечно-сосудистую заболеваемость и смертность, однако в реальной клинической ситуации необходимо тщательно взвешивать риски и преимущества такого лечения, а также выбор конкретного препарата. Несмотря на то, что бета-блокаторы, затушевывают клинические проявления гипогликемии при сахарном диабете, вместе с тем, было показано, что их назначение больным сахарным диабетом, которые ранее перенесли инфаркт миокарда, существенно снижает частоту сердечно-сосудистых событий.

Препараты этой группы: 1) неселективные бета-1 и бета-2 (надолол, пиндолол, пропранолол, тимолол); 2) кардиоселективные бета-1 (атенолол, бетаксолол, бисопролол, метопролола сукцинат, небиволол); 3) сочетанные бета-1, бета-2 и альфа-1 (карведилол, лабеталол).

Механизм действия бета-блокаторов заключается в конкурировании с катехоламинами за связывание с симпатическими рецепторами. Бета-1 селективные, или «кардиоселективные» препараты преимущественно блокируют бета-1 рецепторы сердца и сосудов. Неселективные бета-блокаторы взаимодействуют с бета-1 и бета-2 рецепторами. При этом бета-2 блокаторы взаимодействую с рецепторами бронхов и гладких мышцах сосудов и, соответственно, обладают меньшим антигипертензивным потенциалом и могут вызвать бронхоспазм. Блокирование бета-1 рецепторов снижает частоту сердечных сокращений, уменьшает сердечный выброс, диастолическое и систолическое давление.

Фармакокинетика у разных препаратов сильно отличается.

Взаимодействие с лекарствами. Бета-блокаторы могут усиливать гипотензивное действие других антигипертензивных препаратов. Они также могут блокировать действие симпатомиметиков. Так как бета-блокаторы замедляют AV проводимость, то назначение других препаратов с подобным действием может вызывать AV блокаду.

Препараты, дозы и схемы лечения

НАДОЛОЛ (NADOLOL) — неселективный бета-адреноблокатор пролонгированного действия, таблетки 20 мг, 40 мг, 80 мг, 120 мг и 160 мг, начальная доза 40 мг/1 раз в день, титруется до 40-80 мг/1 раз в день, средняя 40-80 мг/сут, максимальная 320 мг/сут.

ПИНДОЛОЛ (PINDOLOL) (препарат Вискен) – таблетки 5 мг и 10 мг, начальная доза 5 мг/2 раза в день, титруется по 10 мг/сутки через 3-4 недели, максимальная доза 60 мг/сут

ПРОПРАНОЛОЛ (PROPRANOLOL) (препарат Обзидан) – таблетки 10 мг, 20 мг, 40 мг, 60 мг и 80 мг, начальная доза 40 мг/2 раза в сутки, титруется постепенно, поддерживающая доза 120-240 мг/сут

ТИМОЛОЛ (TIMOLOL) (препарат Тимолол-Акос) – таблетки 5 мг, 10 мг и 20 мг, начальная доза 10 мг/2 раза в день, поддерживающая 20-40 мг/сут, доза увеличивается не ранее через 7 дней, максимальная 60 мг/сут.

АТЕНОЛОЛ (ATENOLOL) (препарат Анетолол) – таблекти 25 мг, 50 мг и 100 мг, начальная доза 50 мг/1 раз в день, может быть увеличена через 1-2 нед, максимальная 100 мг/1 раз в день

БЕТАКСОЛОЛ (BETAXOLOL) (препараты Бетак, Локрен) – таблетки 10 мг и 20 мг, начальная доза 10 мг/1 раз в день, может быть повышена до 20 мг/1 раз в день через 7-14 дней, максимальная доза 20 мг/сут

БИСОПРОЛОЛ (BISOPROLOL) (препарат Бисопросол) – таблетки 5 мг и 10 мг, начальная доза 2,5-5 мг/1 раз в день, максимальная 20 мг/сут.

МЕТОПРОЛОЛ СУКЦИНАТ (METOPROLOL SUCCINATE) (препарат Беталок Зок) – таблетки 25 мг, 50 мг, 100 мг и 100 мг, начальная доза 25-100 мг/1 раз в день, может повышаться еженедельно, максимальная 400 мг/сут.

НЕБИВОЛОЛ (NEBIVOLOL) (препарат Небилет) – таблетки 5 мг, начальная доза 5 мг/1 раз в сутки, титруется с интервалом в 2 недели, максимальная 40 мг.

Терапевтическая эффективность. У больных с инфарктом миокарда в анамнезе бета-блокаторы снижают риск смерти на 25%. Так как у больных СД и инфарктом в анамнезе риск смерти повышен по сравнении с теми, у кого нет диабета, то можно ожидать, что бета-блокаторы могут быть полезны у больных диабетом.

Бета-адренергические блокаторы в меньшей степени, чем ингибиторы АПФ или БРА, снижают протеинурию. Кардиоселективные бета-1-блокаторы задерживают прогрессирование ДН, но в меньшей степени, чем ингибиторы ренин-ангиотензиновой системы (РАС).

Однако установлено, что новейшие сосудорасширяющие альфа/бета-блокаторы, такие, как Карведилол и бета-1 селективные Небиволол, обладают более выраженным положительным эффектом на гемодинамику и функцию почек при ДН, чем метопролол в связи с их большей бета-1-блокирующей активностью.

Однако неселективные бета-блокаторы могут маскировать симпатозависимые симптомы — предвестники гипогликемии. Бета-блокаторы также предрасполагают к развитию гиперкалиемии, подавляя синтез ренина и нарушая захват калия экстраренальными тканями, и могут усиливать гипертриглицеридемию. Селективные бета-1-блокаторы предпочтительнее неселективных бета-блокаторов у больных сахарным диабетом потому, что в меньшей степени способствуют возникновению гипогликемии и гиперкалиемии.

Неселективные бета-блокаторы, не имеющие сосудорасширяющей активности (пропранолол), повышают риск развития СД2 вследствие усиления инсулинорезистентности и дислипидемии, поэтому их не следует назначать больным диабетом, особенно при риске развития СД2. Пожилые больных особенно чувствительны к побочным действиям бета-блокаторов.

Ограничения, побочные эффекты и противопоказания. Резкая отмена бета-блокаторов может привести к развитию ишемии миокарда, инфаркту миокарда, вентрикулярной аритмии или «рикошетной» гипертензии. Если планируется отмена бета-блокаторов, то она должна проведена постепенно.

У пожилых больных может развиться непредсказуемая реакция на прием бета-блокаторов. Они менее чувствительны к антигипертензивному действию этих препаратов и особенно чувствительны к побочным их действиям.

Одним их специфический побочных действий бета-блокаторов у больных сахарным диабетом является ухудшение углеводного обмена. Этот эффект зависит от дозы и продолжительности лечения и может быть дополнительным к побочному действия тиазидовых и/или петлевых диуретиков. Неселективные бета-блокаторы в большей степени нарушают углеводный обмен, чем кардиоселективные.

Читайте также  Сердечные систолы что такое

Кроме того, на фоне приема бета-блокаторов, в большей степени неселективных, утяжеляется гипогликемия, а также затушевываются симпато-зависимые симптомы-предвестников гипогликемии – тахикардия, сердцебиение, чувство голода, тремор и возбуждение.

Потливость является характерным побочным эффектом бета-блокаторов и она может усиливаться при проявлении симптомов гипогликемии.

Бета-блокаторы противопоказаны больным, у которых выраженная брадикардия, слабость синусового узла или выраженная AV блокада, если только у них не установлен водитель ритма, предотвращающий развитие фатальных нарушений ритмической деятельности сердца. Не следует назначать бета-блокаторы и больным с декомпенсированной систолической сердечной недостаточностью. Также противопоказаны бета-блокаторы больным с выраженными нарушениями периферического кровообращения, так как описаны отдельные случая развития гангрены.

Бета–блокаторы и сахарный диабет

Проблема применения бета –адреноблокаторов при сахарном диабете активно обсуждается среди эндокринологов и кардиологов. Смену одних взглядов на диаметрально противоположные принято сравнивать с движением маятника. Еще совсем недавно маятник однозначно указывал на почти прямой запрет использовать эту группу препаратов при сахарном диабете. Сейчас по многим признакам маятник находится в прямо противоположном положении. «Всем и как можно шире» – таков сегодняшний лозунг энтузиастов. Но разве опасения в отношении ухудшения компенсации углеводного обмена под влиянием бета –блокаторов беспочвенныбета Разве их применение не может утяжелить течение гипогликемийбета Разве бета –блокаторы не приводят к атерогенным дислипидемиям?

Cбалансированный ответ на эти вопросы появился в августе 2004 года в Европейском журнале сердца [1]. В очередном номере был опубликован Согласительный документ Европейского общества кардиологов по использованию бета –блокаторов (ESC Expert Consensus document, 2004) [1]. В документе описывается и применение бета –блокаторов у больных сахарным диабетом. К сожалению, исчерпывающего ответа на все поставленные вопросы в этом документе нет. бета –блокаторы еще часто воспринимаются как препараты, применение которых должно быть ограничено у больных сахарным диабетом. В Согласительном Документе ЕОК (ESC Expert Consensus document, 2004) [1] сахарный диабет упомянут в разделе противопоказаний к применению бета –блокаторов. Формулировка крайне обтекаема – «Сахарный диабет не является абсолютным противопоказанием для применения бета –блокаторов» [2–5]. В настоящее время общепризнано, что при сахарном диабете от применения неселективных бета –блокаторов, воздействующих как на бета 1–, так и на бета 2–адренорецепторы, лучше воздержаться. Блокада бета 2–рецепторов может ухудшить компенсацию углеводного обмена (табл. 1) и способствовать более тяжелому течению гипогликемий, за счет уменьшения мобилизации глюкозы из печени и нарушения секреции инсулина (рис. 1).

Кроме того неселективные бета –блокаторы затрудняют своевременную клиническую диагностику гипогликемий. При их приеме характерные для гипогликемии дрожь и тахикардия мало выражены, чтодезориентирует как врача, так и пациента [6]. Особенно это опасно у больных с высоким риском развития гипогликемий. К ним относятся больные с инсулин–зависимым диабетом, больные получающие сульфаниламидные сахароснижающие препараты, пожилые больные, больные с поражением печени и почек.

Артериальная гипертония встречается у больных сахарным диабетом 2 типа, по крайней мере, в два раза чаще, чем у лиц без диабета .

Как свидетельствуют данные представленные на рисунке 2, артериальная гипертония отмечается почти у каждого второго пациента с сахарным диабетом 2 типа. Частота ее распространения, по–видимому, еще выше, если для диагностики использовать диагностические критерии артериальной гипертонии > 130/85 мм рт.ст. Контроль АД по своей эффективности улучшения прогноза ИБС у больных сахарным диабетом 2 типа занимает сейчас приоритетное место между другими аналогичными вмешательствами. По данным IDF [7] контроль уровня АД позволяет снизить развитие сердечно–сосудистой патологии у больных сахарным диабетом 2 типа на 51%, в то время как контроль гиперлипидемии снижает у них смертность от ИБС на 36%, а тщательная коррекция уровня гликемии снижает частоту развития инфарктов миокарда 16%.

Огромный опыт по длительному применению селективных бета –блокаторов у больных сахарным диабетом 2 типа с артериальной гипертонией накоплен исполнителями Британского проспективного исследования сахарного диабета ( UKPDS ) [8]. Исследование проводилось в 20 клинических центрах Англии, Шотландии и Северной Ирландии. Оно включало в себя 1148 больных сахарным диабетом 2 типа, страдавших артериальной гипертонией. Девятилетнее наблюдение за больными показало, что снижение артериального давления бета 1–селективным атенололом оказывает такой же протективный эффект в отношении развития сосудистых осложнений, как и применение АПФ–ингибитора каптоприла. По данным UKPDS длительное применение селективных бета 1–блокаторов больными сахарным диабетом 2 типа и артериальной гипертонией оказывает выраженное протективное влияние на этих больных и защищает их от развития многих сердечно–сосудистых осложнений.

Таким образом, селективные бета –блокаторы являются гипотензивными препаратами, не менее эффективно предотвращающими развитие осложнений сахарного диабета 2 типа , чем АПФ–ингибиторы [9,10]. По мнению Согласительного Документа ЕОК [1] бета –блокаторы могут рассматриваться как терапия первого выбора при наличии артериальнойгипертонии у больных сахарным диабетом [11–14]. Неоспоримая польза от применения бета –блокаторов отмечена у больных сахарным диабетом, перенесших инфаркт миокарда. Норвежское Многоцентровое Исследование Тимолола (The Norwrgian Multicenter Timolol Study) оценивало эффект применения этого препарата в течении 17 месяцев после перенесенного инфаркта миокарда. Было обнаружено, что под его влиянием у больных сахарным диабетом кардиальная смертность снизилась на 67%, а у больных без диабета – только на 39%. В Гетеборском Исследовании Mетопролола (The Goteborg Metoprolol Trial) у больных сахарным диабетом смертность через 3 месяца после инфаркта при применении препарата снизилась на 58%. Согласительный Документ ЕОК [1] подчеркивает особо выраженную эффективность использования бета –блокаторов в постинфарктном периоде у больных сахарным диабетом, по сравнению с больными без диабета. Это заключение сделано на основе ретроспективного анализа, проведенного в Кооперативном Сердечно–сосудистом Проекте ( Cooperative Cardiovascular Project ), включившего данные 200 000 больных, перенесших инфаркт миокарда [2]. Интересно, что Согласительный Документ ЕОК [1] считает обоснованным мнение, что применение бета –блокаторов может снижать смертность и уменьшать развитие инфарктов миокарда у больных с хронической, стабильной ишемической болезнью сердца [13,15–17].

Результаты большого Израильского исследования BIP (Bezafibrate Infarction Prevention Study Group ) [18] о благоприятном влиянии бета –блокаторов на больных сахарным диабетом 2 типа со стабильной стенокардией подтверждают данное предположение. При наблюдении в течении 3–х лет за 2723 больными сахарным диабетом было обнаружено, что общая смертность у больных, получавших бета –блокаторы была ниже на 44% по сравнению с лицами, не получавшими подобной терапии. Применение бета –блокаторов привело так же к достоверному снижению кардиальной смертности на 42%. Снижение общей и сердечно–сосудистой смертности при применении бета –блокаторов отмечается у больных сахарным диабетом, страдающих недостаточностью кровообращения II–IV классов. Как и у остальных групп больных реальный эффект при недостаточности кровообращения оказывают три бета –блокатора: метопролол, карведиол и бисопролол.

С интересом ожидаются результаты исследования SENIORS , в котором у пожилых больных с недостаточностью кровообращения применяется новый суперселективный бета –блокатор небиволол, хорошо зарекомендовавший себя у больных сахарным диабетом ( ESC Expert Consensus document , 2004) [1]. В то же время длительное применение бета –блокаторов может привести к нарушениям липидного спектра. Наиболее частым видим дислипидемии при их применении является гипертриглицеридемия. Для больных сахарным диабетом подобное нарушение особенно опасно. Гипертриглицеридемия у больных сахарным диабетом лежит в основе формирования целого комплекса мощных атерогенных факторов риска ИБС (рис. 3). Селективность бета –блокаторов к сожалению ни каким образом не гарантирует от возникновения гипертриглицеридемии. Селективные бета –адреноблокаторы атенолол и метопролол увеличивают концентрацию триглицеридов плазмы на 20% и 30% соответственно [19], что сопоставимо с эффектом неселективного пропранолола. В тоже время неселективный дилевалол с внутренней симпатической активностью снижает триглицериды на 22%. Считают, что этот эффект обусловлен вазодилатацией в скелетных мышцах, вызванной стимуляцией бета 2–адренорецепторов под влиянием внутренней симпатической активности препарата. Увеличение периферической перфузии снижает резистентность к инсулину, уменьшает уровень гиперинсулинемии и препятствует нарастанию уровня триглицеридов. Есть мнение, что бета –блокаторы, обладающие вазодилатирующими свойствами, как правило, не вызывают гипертриглицеридемии.

Особенного внимания с этой точки зрения заслуживает применение у больных сахарным диабетом суперселективного бета 1–блокатора третьего поколения небиволола , обладающего прямым сосудорасширяющим эффектом за счет активации синтеза эндотелиального оксида азота. Препарат обладает хорошими гипотензивными свойствами. Опыт применения небиволола ( Небилет , фармацевтическая компания Берлин–Хеми) в отделении кардиологии Эндокринологического научного центра (ЭНЦ) РАМН свидетельствует о хорошем гипотензивном эффекте препарата и отсутствии отрицательного воздействия на показатели глюкозы в крови и гликозилированного гемоглобина HbA1C [20]. По нашему мнению суперселективные свойства препарата обеспечивают его нейтральность в отношении показателей углеводного обмена, а его способность к периферической вазодилатации лежит в основе снижения уровня триглицеридов крови у больных сахарным диабетом (рис. 4). Возможно, что специфическое NO–модулирующее влияние оказывает и дополнительное положительное воздействие на нормализацию чувствительности периферических тканей больных сахарным диабетом к инсулину. В кардиологическом отделении ЭНЦ РАМН у 15 больных сахарным диабетом 2 типа до и после назначения небиволола проводилось определение инсулинорезистентности с помощью клэмп–теста. Результаты исследования показали, что улучшение чувствительности к инсулину происходит у 78,6% больных, получавших небиволол.

Интересно, что по данным кардиологического отделения ЭНЦ РАМН сочетанная суперселективная блокада бета 1–адренорецепторов и модуляция активности эндотелиальной NO– синтазы небивололом приводила к достоверному снижению индекса нарушения секторальной сократимости левого желудочка сердца у больных сахарным диабетом 2 типа с ишемической болезнью сердца (рис. 6). Достоверность связи между уменьшением нарушений сократимости и применением небиволола подтверждалась тем, что отмена небиволола и возвращение к применению атенолола сопровождалось возвратом исходного уровня нарушений секторальной сократимости. Очевидно, что тщательный учет конкретных свойств бета –блокаторов может позволить врачам все с большим успехом и все с меньшим риском использовать этот класс лекарственных средств в лечении больных сахарным диабетом 2 типа. Таким образом, можно ли сейчас сформулировать требования к оптимальному бета –блокатору для применения у больных сахарным диабетом 2 типабета Принимая во внимание Согласительный Документ ЕОК [1] и учитывая доступные нам данные, можно предположить, что подобный препарат, должен иметь свойства селективного бета 1–адреноблокатора и обладать вазодилатирующими свойствами, предпочтительно, не связанными с внутренней симпатической активностью. Резонен вопрос, а часто ли в России возникает необходимость применения бета –блокаторов при сахарном диабете. Ответ очевиден – не менее, чем у 80% больных 2 типом сахарного диабета. Именно у стольких больных сахарным диабетом 2 типа продолжительность жизни определяется наличием ишемической болезни сердца. Для сегодняшней России это значит – не менее, чем у 6,5 миллионов человек.

Читайте также  Mchc в анализе крови повышен у ребенка что это такое

1. Expert consensus document on бета–adrenergic receptor blockers. The Task Force on Beta–blockers of the European Society of Cardiology. Eur. Heart J. 2004; 25:1341–1362.
2. Gottlieb SS, McCarter RJ, Vogel RA.

Опубликовано с разрешения администрации Русского Медицинского Журнала.

Бета-адреноблокаторы при сахарном диабете: метаболические проблемы и их оптимальное решение

В настоящее время β-блокаторы применяются для лечения практически всех сердечно-сосудистых заболеваний: артериальной гипертензии (АГ), хронической ишемической болезни сердца (ИБС), острого инфаркта миокарда и при вторичной профилактике после перенесенного инфаркта, сердечной недостаточности (СН), суправентрикулярных и желудочковых аритмий, пролапса митрального клапана, нейроциркуляторной дистонии, гипертрофической кардиомиопатии, гликозидной интоксикации, синдрома удлиненного Q-Т, тетрады Фалло, митрального стеноза. Кроме перечисленных кардиологических заболеваний, перечень показаний к использованию β-блокаторов включает в себя профилактику мигрени, эссенциальный тремор, абстинентный синдром (delirium tremens), ситуативную тревогу, тиреотоксикоз, гиперпаратиреоз, глаукому, портальную гипертензию и желудочно-кишечное кровотечение [1]. Пожалуй, нет другого класса сердечно-сосудистых препаратов с таким широким спектром показаний.

Вместе с тем есть клинические ситуации, когда отношение к назначению β-блокаторов не совсем однозначно из-за присущих им нежелательных эффектов. Одной из проблемных категорий пациентов, у которых применение β-блокаторов активно дискутируется со времени их внедрения в терапевтическую практику, являются больные сахарным диабетом (СД). Использование первых препаратов данной группы привело к формированию негативного образа, ассоциированного с неблагоприятными метаболическими свойствами [2]: • типичные β-блокаторы способствуют повышению гликемии натощак, гликозилированного гемоглобина, инсулинорезистентности;
• типичные β-блокаторы повышают уровни триглицеридов и снижают холестерин липопротеидов высокой плотности (ЛПВП);
• неселективные β-блокаторы могут пролонгировать индуцированную инсулином гипогликемию и маскировать ее симптомы;
• β-блокаторы вызывают увеличение веса.

Эти опасения справедливы в отношении определенного ряда β-блокаторов. Но имеющиеся в современном арсенале β-блокаторы достаточно гетерогенны и различаются по избирательности связывания β-рецепторов (неселективные β1-, β2-адреноблокаторы и селективные β1-адреноблокаторы), наличию внутренней симпатомиметической активности. Некоторые β-блокаторы обладают вазодилатирующими свойствами, опосредованными блокадой α1-адренорецепторов (карведилол, лабеталол) или стимуляцией β2-рецепторов (целипролол), или через механизмы, независимые от адреноблокады (небиволол, буциндолол). Кроме этого, β-блокаторы подразделяют на липофильные и гидрофильные (табл. 1) [3].

Свойства β-блокаторов напрямую связаны с тем, какие именно адренорецепторы они блокируют. В таблице 2 представлены локализация β1-, β2-адренорецепторов в различных тканях и эффекты, связанные с их активацией [3]. Блокада этих рецепторов вызывает обратный эффект. Очевидно, что все положительные эффекты β-блокаторов в основном обусловлены их воздействием на β1-рецепторы, в то же время большинство негативных эффектов сопряжено с блокадой β2-адренорецепторов.

Метаболические эффекты β-блокаторов при СД

Повышение инсулинорезистентности и ухудшение гликемического контроля – основные проблемы при использовании β-блокаторов у больных СД. Эти негативные эффекты отмечаются при использовании как неселективных β-блокаторов, так и β1-селективных, например атенолола и метопролола. Так, терапия пропранололом в исследовании MRC приводила к повышению глюкозы крови и увеличению назначения гипогликемических препаратов у постинфарктных больных в исследовании BHAT [2]. В британском проспективном исследовании UKPDS значение метаболических побочных действий обычных β-блокаторов проявилось в том, что у больных, получавших β1-селективный блокатор атенолол, достоверно увеличилась потребность в сахароснижающих препаратах по сравнению с таковой у пациентов, получавших каптоприл [4]. В клиническом испытании GEMINI у больных СД и АГ метопролол способствовал увеличению концентрации гликозилированного гемоглобина [5].

Причины снижения чувствительности к инсулину под влиянием β-блокаторов не совсем понятны. Описаны несколько механизмов, которые, как предполагается, могут участвовать в усилении инсулинорезистентности (табл. 3).

Наиболее важны гемодинамические эффекты этих препаратов [7]. В нормальных условиях инсулин вызывает вазодилатацию и увеличивает кровоток в скелетных мышцах, что тесно сопряжено с утилизацией глюкозы. При СД эндотелийзависимая инсулинопосредованная вазодилатация нарушена, и это считается основной причиной снижения индуцированного инсулином захвата глюкозы в периферических тканях. В норме острая стимуляция симпатической нервной системы снижает стимулированный инсулином захват глюкозы в мышцах посредством вазоконстрикции и снижения кровотока. Этот эффект опосредован α1-адренорецепторами. При лечении типичными β-блокаторами неблокированная α1-активность может вызывать вазоконстрикцию и снижение кровотока, что приводит к уменьшению индуцированного инсулином захвата глюкозы, другими словами – к инсулинорезистентности. Необходимо отметить, что стимуляция β2-рецепторов вызывает вазодилатацию, поэтому неселективная β-блокада предотвращает β2-стимулированное увеличение кровотока. В соответствии с этой теорией чувствительность к инсулину при использовании β1-селективных адреноблокаторов ухудшается в меньшей степени, чем под влиянием неселективных β-блокаторов [6].

Лечение β-блокаторами может также влиять на секрецию инсулина β-клетками поджелудочной железы. Бета-блокаторы способны подавлять первую фазу секреции инсулина, возможно, посредством угнетения β2-опосредованного высвобождения инсулина.

Увеличение массы тела – еще один предполагаемый механизм снижения чувствительности к инсулину под влиянием β-блокаторов. Увеличение веса пациентов, принимающих β-блокаторы, отмечено во многих исследованиях. Перечень потенциальных механизмов этого эффекта включает снижение уровня метаболизма, изменения процессов обеспечения температурного баланса и потребления кислорода тканями организма, снижение термического эффекта пищи, ингибирование липолиза [8]. Хотя избыточная масса тела тесно взаимосвязана с инсулинорезистентностью, эта ассоциация не считается первостепенным механизмом снижения чувствительности к инсулину под влиянием β-блокаторов.

При инсулинзависимом СД β-блокаторы могут маскировать некоторые адренергические симптомы гипогликемии (тремор, тахикардию) при сохранении сильного потоотделения [3]. Выход из гипогликемического состояния у больных, получающих β-блокаторы, также затруднен. Это связано с тем, что основные механизмы повышения сахара в крови в ответ на гипогликемию (секреция глюкагона, гликогенолиз и глюконеогенез) заблокированы. Поэтому у инсулинзависимых пациентов высокоселективная β1-адреноблокада наиболее предпочтительна. При СД 2-го типа проблема гипогликемии и β-адреноблокады минимальна, особенно при использовании метформина или тиазолидиндионов.

Бета-блокаторы способны оказывать негативное влияние на липидный спектр крови: они увеличивают уровни триглицеридов и снижают концентрацию холестерина ЛПВП, увеличивают количество малых плотных частиц липопротеидов низкой плотности (ЛПНП), что ассоциировано с инсулинорезистентностью [9]. Эти эффекты обусловлены ингибированием двух важных ферментов метаболизма липопротеидов: липопротеинлипазы и лецитин-холестерин ацилтрансферазы в результате β-блокады. Альфа-1-блокада, напротив, повышает активность этих ферментов, способствуя снижению уровней триглицеридов и повышению холестерина ЛПВП. Таким образом, большинство негативных метаболических эффектов β-блокаторов при СД сопряжены с блокадой β2-адренорецепторов (нарушение обмена глюкозы и липидов, снижение периферического кровотока). Вместе с тем всесторонняя адреноблокада (β1, β2 и α1) дает возможность не только уменьшить негативные эффекты β-блокады, но и улучшить некоторые метаболические параметры. Очевидно, применение высокоселективных и неселективных β-блокаторов с дополнительной α1-блокадой, вазодилатирующих β-блокаторов позволит избежать нежелательных метаболических нарушений.

Действительно, в нескольких небольших исследованиях продемонстрировано отсутствие негативных метаболических эффектов у больных СД и АГ при использовании высокоселективного β1-адреноблокатора бисопролола [10, 11]. А при терапии высокоселективным β1-блокатором с вазодилатирующими свойствами небивололом отмечено улучшение метаболических параметров (снижение инсулинорезистентности и уровней гликозилированного гемоглобина) и уменьшение микроальбуминурии [12, 13]. С другой стороны, есть сообщения и о некоторых негативных эффектах небиволола у больных СД. В частности, по данным Peter P. и соавт. [14], при лечении АГ у больных СД небиволол не оказывал влияния на гликемический контроль, был нейтрален в отношении триглицеридов и общего холестерина и даже способствовал увеличению холестерина ЛПВП, но уменьшал общую антиоксидантную активность крови, в результате чего отмечалось формирование потенциально атерогенных субфракций ЛПНП.

Наиболее убедительными доказательствами метаболического преимущества при СД обладает карведилол – неселективный β-блокатор с α1-блокирующими свойствами. Обусловленная α1-блокадой вазодилатация в скелетной мускулатуре увеличивает инсулинопосредованное поступление глюкозы в миоциты и снижает инсулинорезистентность. Снижение инсулинорезистентности не только обеспечивает уменьшение гликемии и триглицеридов, но также повышает уровень холестерина ЛПВП. К важным дополнительным преимуществам карведилола относят его выраженные антиоксидантные свойства [15, 16]. Проведенные до настоящего времени сравнительные исследования метаболических характеристик карведилола и β1-селективных адреноблокаторов при лечении больных СД неоспоримо свидетельствуют о превосходстве карведилола.

Так, при сравнении эффектов β1-селективного блокатора атенолола и карведилола у больных СД 2-го типа с АГ установлено, что атенолол и карведилол одинаково эффективно снижали артериальное давление и уменьшали массу миокарда левого желудочка, но на метаболические параметры оказывали различное, в большей степени прямо противоположное действие: уровни гликемии и инсулина натощак снижались при терапии карведилолом и повышались под влиянием атенолола, чувствительность тканей к инсулину повышалась у больных, получавших карведилол, и снижалась в группе атенолола. Кроме того, карведилол уменьшал уровни триглицеридов, повышал холестерин ЛПВП, снижал перекисное окисление липидов. При этом карведилол, как и атенолол, не пролонгировал гипогликемию [17].

Читайте также  Тахикардия при нормальном пульсе

По нашим данным, трехмесячная терапия карведилолом (кориол, KRKA) у больных ИБС и СД приводила к снижению инсулинорезистентности, которую определяли по индексу HOMA-IR, уровня гликозилированного гемоглобина, признаков оксидативного стресса, тогда как β1-селективный адреноблокатор бисопролол не оказывал позитивного влияния на эти показатели.

Наиболее крупным клиническим испытанием, в котором проводилось сравнение влияния β-блокаторов на метаболические параметры у больных СД, явилось исследование GEMINI (The Glycemic Effects in Diabetes Mellitus: Carvedilol-Metoprolol Comparison in Hypertensives) [5]. Целью этого испытания было изучение влияния метопролола тартрата и карведилола на контроль гликемии при лечении АГ у больных СД 2-го типа. В исследование были включены 1 235 пациентов, 737 из которых получали метопролол в дозе 50-200 мг дважды в день, а 498 – карведилол в дозе 6,25-25 мг дважды в день в течение 35 недель. До включения пациентов в исследование антидиабетическая терапия была стабильной в течение 3 месяцев, а гипотензивная (с обязательным использованием ингибиторов АПФ или антагонистов рецепторов ангиотенизна II) – в течение 1 месяца. После 5 месяцев наблюдения в группе карведилола средние значения гликозилированного гемоглобина не изменились, а в группе метопролола увеличились на 0,15% (p

Лечим диабет

28.04.2019 admin Комментарии Нет комментариев

ГУ Эндокринологический научный центр (дир. — акад. РАН и РАМН И.И.Дедов) РАМН, Москва

настоящее время только 40-50% нуждающихся больных сахарным диабетом (СД) типа 2 действительно получают b -блокаторы (ББ) при ишемической болезни сердца (ИБС) или после инфаркта миокарда, что существенно ниже, по сравнению с пациентами без СД. Вероятно, этим можно объяснить тот факт, что при общемировой тенденции к снижению сердечно-сосудистой смертности у больных СД в последние годы частота кардиальной патологии не только не снизилась, но даже повысилась (K.Gu, 1999).
Чем обусловлена столь очевидная ригидность в назначении ББ больным СД и пациентам в состоянии «предиабета»?
Безусловно, это связано с представлениями врачей в том, что ББ являются «диабетогенными» препаратами, ухудшающими чувствительность тканей к эндогенному инсулину и вызывающими дислипидемию. Эти опасения абсолютно справедливы в отношении определенного ряда ББ. Так, в широкомасштабном популяционном исследовании ARIC — The Atherosclerosis Risk in Communities Study (T.Gress и соавт., 2000), включавшем более 12 000 больных (без СД), оценивался риск развития СД типа 2 при применении ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ), ББ, антагонистов Са и диуретиков. Наблюдение длилось в течение 6 лет. По окончании периода наблюдения риск развития СД типа 2 повысился только в группе больных, получавших ББ (на 28%). В то же время диабетогенный эффект ББ касается далеко не всех препаратов, относящих к этому классу антигипертензивных средств.
Хорошо известно, что ББ делятся на неселективные (блокирующие как b 1-, так и b 2-адренорецепторы — АР) и b 1-селективные препараты, блокирующие только b 1-АР. Некоторые ББ способны также блокировать и a 1-АР. Перечень современных ББ и их фармакологические особенности представлены в табл. 1.
Ряд ББ обладает способностью не только блокировать b -АР, но и слабо их стимулировать, что называется внутренней симпатомиметической активностью (ВСА). Если ВСА выражена в основном за счет стимуляции b 2-АР сосудов (как у пиндолола, целипролола), то у препаратов появляется дополнительное сосудорасширяющее действие. Некоторые ББ дополнительно блокируют a 1-АР (карведилол) или a 2-АР (целипролол), что также обеспечивает сосудорасширяющую активность этим препаратам, поскольку стимуляция a -АР приводит к спазму сосудов.
Фармакодинамические свойства ББ напрямую связаны с тем, какие именно b — и a -АР они блокируют. В табл. 2 представлены локализация b 1-, b 2— и a 1-АР в различных тканях и эффект, связанный с их активацией (Expert Consensus, 2004). Соответственно блокада этих рецепторов вызывает обратный эффект.
Вполне очевидно, что все положительные эффекты ББ в основном обусловлены их воздействием на b 1-АР, в то же время большинство негативных эффектов ББ сцеплено с блокадой b 2-АР (бронхоспазм, спазм периферических сосудов, а также нарушения обмена глюкозы и липидов).
Вместе с тем всесторонняя адреноблокада ( b 1, b 2 и a 1) позволяет не только избежать негативных эффектов b -блокады, но и даже улучшить некоторые метаболические параметры.

Метаболические эффекты ББ
В табл. 3 представлен перечень дисметаболического действия неселективных ББ.
Следовательно, применение селективных ББ и современных неселективных ББ с дополнительной a 1-блокадой позволяет избежать нежелательных метаболических нарушений. Однако необходимо помнить, что селективность ББ носит дозозависимый характер и исчезает при назначении больших доз b 1-селективных ББ.

Диабетогенный эффект ББ и влияние на инсулинорезистентность
В исследовании LIFE (Lozartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension) длительное применение селективного ББ атенолола (более 4 лет) у лиц с артериальной гипертонией привело к развитию СД типа 2 de novo только у 8% пациентов (B.Dahlof, 2002), что в 3,5 раза ниже, чем в исследовании ARIC (28%), в котором в основном применялись неселективные ББ первой генерации (пропранолол) без сосудорасширяющей активности, поскольку исследование начиналось в 80-х годах, когда спектр селективных ББ не был велик.
Установлено, что диабетогенный эффект ББ во многом обусловлен свойством неселективных ББ усиливать инсулинорезистентность тканей. В то же время, по данным метаанализа Jacob и соавт. (1998 г.), обобщившего несколько исследований по лечению больных артериальной гипертонией ББ, оказалось, что некоторые ББ могут даже увеличивать чувствительность периферических тканей к инсулину (см. рисунок).
Среди препаратов, достоверно улучшающих чувствительность тканей к инсулину (оцененной по индексу HOMA), оказались ББ, в том числе и неселективные в отношении b -АР, но обладающие выраженной сосудорасширяющей активностью и способностью блокировать a 1— или a 2-АР (карведилол, целипролол, дилевалол). Возможно, расширение сосудов и связанная с этим облегченная доставка инсулина к тканям имеет большее значение в устранении инсулинорезистентности, чем b -селективность ББ.
Карведилол обладает к тому же дополнительными антиоксидантными и антипролиферативными свойствами. Последние клинические исследования (GEMINI, 2004) продемонстрировали не только благоприятный метаболический профиль карведилола, но и его способность улучшать соотношение «альбумин-креатинин», которое может отражать улучшение функции эндотелия, подвергшегося отрицательному воздействию у больных с инсулинорезистентностью.
К ББ, не оказывающим негативного метаболического действия, также относится и небиволол (препарат «Небилет»). Этот препарат является в 10 раз более селективным ББ, чем метопролол, и, кроме того, обладает прямыми сосудорасширяющими свойствами за счет стимуляции выброса эндотелиального оксида азота. Сосудорасширяющее действие небиволола осуществляется за счет уникальной способности этого препарата стимулировать b3-АР (A.Groot, 2003).
В Эндокринологическом научном центре РАМН проведено много работ, посвященных изучению высокоселективного ББ небиволола у больных СД типа 1 и 2 с артериальной гипертонией и ИБС. В исследованиях И.И.Дедова (2001 г.) было показано, что небиволол не только не нарушает углеводного и липидного обмена у больных СД типа 2, но достоверно снижает гипертриглицеридемию и устраняет инсулинорезистентность тканей (доказано клэмп-методом). Применение небиволола у больных СД типа 1 с диабетической нефропатией оказывает антипротеинурический эффект, не уступающий ИАПФ (М.В.Шестакова и соавт., 2005).
Влияние высокоселективного b -блокатора бисопролола на уровень глюкозы крови у больных с сопутствующим СД типа 2 изучено, в частности, H.U.Janka и соавт. После 2 нед терапии бисопрололом оценивали концентрацию глюкозы крови спустя 2 ч после приема препарата или плацебо, при этом достоверных различий в изменении уровня глюкозы в группе бисопролола и плацебо не получено. Полученные данные позволили авторам сделать вывод о том, что на фоне лечения бисопрололом у больных СД не наблюдается гипогликемии и не требуется коррекции дозы пероральных антидиабетических средств. Отличительной особенностью бисопролола от атенолола (водорастворимый ББ) и метопролола (жирорастворимый ББ) является его амфофильность, т.е. сбалансированный клиренс. Бисопролол выводится из плазмы крови двуми равноэффективными путями:
• 50% превращается в неактивные метаболиты;
• 50% выводится почками в неизмененном виде.
Таким образом, у больных с легкими и средневыраженными нарушениями функции почек или печени изменение дозы бисопролола не требуется. Это особенно актуально для больных СД, поскольку у таких пациентов часто встречаются подобные нарушения.
Таким образом, селективные b -адреноблокаторы имеют очевидные преимущества перед атенололом в лечении пациентов с сочетанной кардиологической патологией и СД.

Гипогликемия
При применении ББ (даже селективных) у больных СД всегда необходимо помнить об опасности развития тяжелого гипогликемического состояния, особенно у тех лиц, которые не ощущают предвестников развития гипогликемии. Гипогликемия на фоне применения ББ нередко протекает атипично в связи со сниженным выбросом катехоламинов, обусловливающих симптомы гипогликемии. Например, могут отсутствовать тахикардия и тремор при сохранении сильного потоотделения. Выход из гипогликемического состояния у больных, получающих ББ, также затруднен. Это связано с тем, что основные механизмы повышения сахара крови в ответ на гипогликемию (секреция глюкагона, гликогенолиз и глюконеогенез) заблокированы (см. табл. 3). Поэтому больным СД типа 1 и 2 с лабильным течением заболевания — частым чередованием гипо- и гипергликемии, а также больным с нарушенным распознаванием гипогликемических состояний (вследствие развития автономной полинейропатии) ББ следует назначать крайне осторожно.

Противопоказания к применению ББ
Противопоказания к применению ББ у больных СД те же, что и в общей популяции — выраженная брадикардия (снижение ЧСС менее 50 уд/мин), нарушение атриовентрикулярной проводимости (атриовентрикулярная блокада высокой степени, синдром слабости синусового узла), бронхиальная астма и обструктивный бронхит с бронхоспазмом, нестабильная хроническая сердечная недостаточность.

Таблица 1. Фармакологическая классификация современных ББ